En la actualidad, en razón de la alta mortalidad y la falta de nuevas drogas disponibles en el corto plazo, es preciso ser muy racional en el enfoque terapéutico de las infecciones por bacilos Gram negativos (BGN) multirresitentes (MDR), extremadamente resistentes (XDR) y pan-resistentes (PDR). Los organismos MDR son resistentes a al menos una droga perteneciente a tres o más clases (ej, cefalosporinas e inhibidores de beta-lactamasas, fluoroquinolonas y aminoglucósidos). Los XDR son aquellos que solamente retienen sensibilidad a una o dos clases de drogas (ej, polimixinas y tigeciclina). Los PDR no son susceptibles a ninguna droga actualmente disponible. Ejemplos típicos de los principales BGN XDR son Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y enterobacterias productoras de carbapenemasas (EPC) (más frecuentemente Klebsiella pneumoniae). Entre las intervenciones para el manejo racional y eficaz de estos BGN se encuentran la necesidad de considerar la CIM del patógeno involucrado en cada episodio (lo que facilita la dosificación del ATB y la evaluación de combinaciones),  la prescripción de ciertos ATB adecuada a los nuevos parámetros PK/PD (como la utilización de dosis altas de carbapenemes y el uso de dosis de carga de colistina) y el uso racional de las combinaciones de ATB. Para el tratamiento de Acinetobacter baumannii no existe una evidencia definitiva respecto de una mayor eficacia de la combinación de drogas – comparada con monoterapia-, aunque resultados recientes sugieren cierto beneficio en infecciones severas. Algo similar sucede con Pseudomonas aeruginosa. Considerando la alta mortalidad de estas infecciones, se considera prudente iniciar tratamiento con dos ATB (colistina, carbapenemes o aminoglucósidos, dependiendo del patrón local de resistencia) en pacientes con sepsis severa o que presentan inmunodeficiencias serias – incluyendo neutropenia- en los que se sospecha o confirma la presencia de alguno de estos BGN. Por otra parte, para el tratamiento de las EPC existe evidencia que favorece el uso de combinaciones. Si la CIM para carbapenem del organismo infectante es ≤ 4 mg/L y hasta 8 mg/L, su uso en dosis altas e infusión prolongada (por ejemplo, meropenem 2 g cada 8 h o imipenem 1 g cada 6 a 8 h) asociado a otra droga activa ha reducido significativamente la mortalidad. En contraste,  si la CIM para carbapenem no está disponible o es mayor a 8 mg/L no deben ser utilizadas para evitar mayor resistencia y toxicidad sin aportar beneficio alguno. En dichos casos, las combinaciones de otras dos drogas activas–colistina, aminoglucósidos, fosfomicina o tigeciclina son también superiores a la monoterapia.